Quale diagnosi per l’Autismo?
Rivista di Arti Terapie e Neuroscienze / quale diagnosi per lautismo

Relazione sul progetto di ricerca “GENETICA DELL’AUTISMO” rivolto a pazienti affetta da Autismo / Disturbi Pervasivi dello Sviluppo e da Ritardo Mentale

Articolo di Maria Pia Vernile, Presidente CUAMJ – Centro Universo Autismo Meridionale Jonico – Taranto

Sono trascorsi quasi quattro anni dal 2 luglio 2008, giorno in cui, presso la sala conferenze del Padiglione Vinci dell’Ospedale S.S. Annunziata di Taranto, il coordinamento delle associazioni per l’Autismo di Taranto, CUAMJ e AJSA, ha organizzato un Seminario di presentazione di un progetto di ricerca sulla “Genetica dell’Autismo”, rivolto a pazienti affetti da autismo e disturbi pervasivi dello sviluppo.
Nel corso della manifestazione il dottor Leonardo D’Agruma ed il dottor Massimo Carella, ricercatori presso il Servizio di Genetica Medica dell’ I.R.C.C.S. “Casa Sollievo della Sofferenza” di San Giovanni Rotondo, hanno presentato le indagini genetiche condotte a scopo di ricerca sul Disturbo Autistico e sul Ritardo Mentale che stanno portando avanti presso la propria struttura.

Si tratta di una ricerca particolarmente avanzata sia sul piano delle metodologie utilizzate sia sul piano delle patologie oggetto di studio. Tale progetto cerca di analizzare e possibilmente identificare le probabili cause genetiche dell’autismo dal momento che tale condizione clinica ha un alto grado di ereditabilità ed è noto in letteratura il coinvolgimento di diverse decine di geni nella sua eziopatogenesi.  Il lavoro svolto fino ad ora presso il Centro  di San Giovanni Rotondo, infatti, si colloca tra i  primi in Europa in tale senso.

Dalle relazioni tenute dai genetisti dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, è stato confermato che l’autismo rappresenta un disturbo pervasivo dello sviluppo di notevole gravità, con enormi costi sociali, caratterizzato da deficit nel linguaggio, nella comunicazione verbale e non verbale, nelle abilità sociali, nonché da comportamenti ripetitivi e stereotipati.
I pazienti affetti da autismo presentano anche frequenti crisi epilettiche ed un ritardo mentale medio-grave è presente nel 75% dei casi. Alla base della malattia ci sarebbe una notevole e significativa eterogeneità clinica ed una probabile eterogeneità eziologica. Si configura come una disabilità permanente che accompagna la persona nel suo ciclo vitale. L’esordio della malattia ha luogo nei primi tre anni di vita. È normalmente insidioso, talvolta più rapido, altre volte caratterizzato dalla perdita di funzioni già acquisite (regressione).
Secondo il DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) l’autismo viene classificato in un gruppo più ampio di malattie che vanno sotto il nome generico di Disturbi Pervasivi dello Sviluppo. Dal punto di vista clinico gli individui con autismo sono spesso divisi in due grandi gruppi: da un lato vi è l’autismo sindromico o secondario a cause note che si presenta circa nel 10% dei casi.
In questa categoria la sindrome autistica è associata a malattie genetiche note (sindrome da X-Fragile, sindrome di Angelmann etc.) oppure si presenta con caratteristiche dismorfiche che sono secondarie ad una causa già nota. Dall’altro lato vi è un autismo primario o idiopatico, detto anche essenziale, nel quale sono presenti i classici segni clinici della sindrome autistica, mentre sono assenti malformazioni e caratteristiche dismorfiche. A questo secondo gruppo appartengono il restante 90% dei casi, per i quali non esiste al momento nessun test biochimico, genetico, radiologico, immunologico etc. che permetta di porre la diagnosi di “autismo”. Questa diagnosi continua ad essere posta solo su base clinica, osservazionale e comportamentale del bambino.
Molte indagini familiari confermano un ruolo importante svolto dall’ereditarietà nel determinismo dell’autismo. Si è notato, infatti, che i gemelli monozigoti hanno probabilità maggiori di essere entrambi affetti da autismo rispetto ai gemelli eterozigoti.
Dal punto di vista genetico, esistono tre principali approcci per identificare loci genetici e regioni cromosomiche che possano contenere geni importanti per l’autismo. In primo luogo vi è lo screening dell’intero genoma umano effettuato su famiglie con almeno due membri affetti ed utilizzando dei piccoli marcatori molecolari di DNA allo scopo di identificare zone del nostro genoma potenzialmente coinvolte nell’autismo. In secondo luogo vi sono studi di citogenetica classica condotti sui pazienti e sulle famiglie allo scopo di evidenziare anomalie cromosomiche ereditate o de novo associate all’autismo. Infine, l’ultimo approccio è rappresentato dallo studio dei geni candidati. In quest’ultimo contesto vengono studiati geni coinvolti nello sviluppo del cervello o neurotrasmettitori o neuro modulatori che mostrano un linkage significativo nelle regioni cromosomiche o genomiche individuate dai primi due approcci o geni selezionati a priori a causa del loro presunto contributo nella patogenesi dell’autismo.
Secondo quanto è emerso dalle relazioni, si può quindi affermare che attualmente non esiste alcun esame di laboratorio che permetta una diagnosi certa di autismo. Tuttavia, sulla base delle conoscenze scientifiche conseguite dal punto di vista genetico, è possibile seguire alcuni consigli pratici da tenere ben presenti durante la consulenza genetica.

  1. Un cariotipo ed un’indagine molecolare per l’X-Fragile devono essere richiesti per tutti i pazienti.
  2. In presenza di dimorfismi o sintomi neurologici evidenti, è possibile sospettare riarrangiamenti cromosomici anche con il cariotipo negativo; conviene, se possibile, effettuare un’indagine mediante array-CGH.
  3. Condurre infine indagini molecolari mirate su singoli geni (MECP2, HOXA1 e PTEN) solo nel caso in cui il fenotipo autistico che si osserva è in linea con il ruolo fisiopatologico del gene in questione.

Lo scopo del progetto di ricerca condotto presso il Servizio di Genetica Medica dell’ IRCCS di San Giovanni Rotondo,  è quello di offrire la possibilità di eseguire analisi  genomiche-molecolari del tipo Array-CGH  sia su pazienti affetti da autismo primario o idiopatico (90% dei casi) sia su pazienti in cui l’autismo è sindromico o complesso ed a causa genetica ignota (10% dei casi). Il razionale di questa ricerca è rappresentato dal fatto che, in pazienti con autismo possono essere presenti microriarrangiamenti cromosomici de novo non visibili con le normali tecniche citogenetiche.  I pazienti  reclutati in questo tipo di  studio devono aver già effettuato , con esito negativo, sia l’analisi del cariotipo standard, sia le indagini molecolari per sospetto di X-Fragile.
L’Array-CGH è una metodica innovativa che consente di rilevare la presenza di micro duplicazioni o microdelezioni o comunque piccoli riarrangimenti nel genoma umano con un potere di risoluzione che varia tra 1Mb e 1Kb.

Un secondo obiettivo di questo progetto consiste nella possibilità che il Servizio di Genetica Medica dell’Ospedale “Casa Sollievo della Sofferenza” di San Giovanni Rotondo diventi un centro di ricerca di Eccellenza per eseguire tali indagini molecolari innovative e contemporaneamente punto di riferimento non solo per la Puglia, ma anche per le altre regioni limitrofe.

Gli SNP 6.0 array sono stati da poco validati per l’utilizzo in citogenetica molecolare e nel giro di pochi anni potrebbero avere il marchio IVD necessario per poter eseguire indagini diagnostiche certificate.
Considerando l’ampio potere risolutivo della metodica che si andrà ad utilizzare ed a gran numero di CNVs presenti nel genoma umano, si rende necessaria la contemporanea analisi del DNA del probando e di quello dei suoi genitori al fine di evidenziare CNVs che compaiono de novo nel solo probando.
I vantaggi derivanti dall’attuazione del presente progetto e l’applicazione della metodica dell’Array-CGH permetteranno :

  1. di essere un valido strumento di supporto in quei casi in cui, sia il cariotipo che l’indagine per X-Fragile siano risultati entrambi negativi. Si tenga presente a tal proposito che, da ultimi dati della letteratura e da diverse evidenze cliniche, risulta che la genetica gioca un ruolo molto importante nel determinismo della patologia autistica;
  2. di suggerire direttamente tale test in presenza di autismo primario o secondario accompagnato da dimorfismi facciali o sintomi neurologici evidenti, in quanto in questi casi bisogna sospettare l’esistenza di riarrangiamenti cromosomici molto spesso criptici e non facilmente evidenziabili con le comuni tecniche citogenetiche;
  3. di favorire la conoscenza e la possibile identificazione di nuovi geni coinvolti nella malattia.

I beneficiari di questa parte del progetto potranno essere innanzitutto i pazienti autistici senza causa nota ed i pazienti con ritardo mentale di n.d.d., i quali potranno avvalersi di tali indagini molto fini. Inoltre, il possibile utilizzo di tale tecnica  nell’identificazione di nuovi geni coinvolti nel disturbo autistico permetterà di condurre ulteriori studi anche su determinati endofenotipi che possono ritrovarsi nei soggetti autistici, quali pazienti autistici con macrocefalia o pazienti autistici con epilessia.
Un altro obiettivo del presente progetto è rappresentato dallo studio del gene PTEN in pazienti autistici con spiccata macrosomia e macrocefalia, caratteristica quest’ultima presente nel 20% circa dei pazienti autistici.
In ultimo, nei pazienti con autismo nei quali si ha una severa compromissione del linguaggio verbale, il progetto prevede lo studio del gene SHANK3 che gioca un ruolo molto importante a livello sinaptico e potrebbe essere coinvolto nei disturbi del linguaggio.
Nuove frontiere, insomma, che gettano le basi per ricerche future sulle quali confrontarsi con nuovi dati alla mano ma non senza una grande opera di sensibilizzazione delle famiglie del territorio, affinché sposino e sostengano questo ed i prossimi progetti.   

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