DALL’INSERTO SALUTE E PREVENZIONE – Linee guida per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi cognitivi in corso di infezioni da HIV
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DALL’INSERTO SALUTE E PREVENZIONE – Linee guida per la diagnosi ed il trattamento dei disturbi cognitivi in corso di infezioni da HIV

B. Grassi, E. Grassi, G. Garghentini, M. Epifani, M. Clerici, S. Scarone (SPDC Clinicizzato – Ospedale San Paolo – Università degli Studi di Milano)

Sin dalle prime descrizioni dei casi di AIDS nel 1981, un ampio speTtro di complicanze neurologiche a carico del sistema nervoso (quali fare infezioni opportunistiche, patologie neoplastiche e sindromi causate o direttamente collegate all’infezione da HIV) è stato descritto in pazienti sieropositivi. Almeno il 70% degli individui infetti presenta una qualche complicanza neurologica ed anomalie del tessuto nervoso all’esame autoptico si riscontrano nell’ 80-90% dei soggetti; inoltre, in circa il 20% dei pazienti sieropositivi, i sintomi neurologici costituiscono la prima manifestazione di malattia (Berger et al., 1987).

L’encefalopatia da HIV può condurre, in quasi il 7% degli individui con AIDS (Janssen et al., 1992), allo sviluppo di una forma di demenza definita “AIDS dementia complex” (ADC) e, in una altra percentuale non meglio quantificata di soggetti, allo sviluppo di quelli che vengono definiti secondo la nosografia attuale “Disturbi cognitivi/motori minori”, ossia forme di decadimento cognitivo che non compromettono così pesantemente lo svolgimento delle abituali attività quotidiane a differenza della condizione precedente (per i criteri diagnostici di queste entità cliniche vedi le tabelle i e 2).
Rimane invece ancora controversa ed irrisolta la questione se l’infezione virale del sistema nervoso centrale (SNC) per se in soggetti asintomatici dal punto di vista neurologico ed immunocompetenti possa produrre o meno deficit a livello dei processi cognitivi. Da un punto di vista operativo è pertanto utile suddividere il problema in almeno 2 ambiti principali:

– disturbi cognitivi in pazienti in fase di malattia conclamata
– disturbi cognitivi iii pazienti in fase asintomatica di malattia

Disturbi cognitivi in pazienti in fase di malattia conclamata
Rappresentano un’evenienza frequente e coinvolgono generalmente più funzioni cognitive.
Il primo step consiste nella esclusione di patologie opportunistiche e/o neoplastiche a carico del SNC che possono essere direttamente responsabili del deterioramento cognitivo osservato. A questo scopo è pertanto to indispensabile l’effettuazione di un esame obiettivo neurologico e di indagini radiologiche cerebrali (RMN cerebrale). Inoltre, è ormai sempre più diffuso l’esame liquorale attraverso tecniche di polymerase chain reaction (PCR) per la diagnosi di encefalopatie virali quali l’encefalopatia da Cytomegalovirus (CMV) che non ha, altrimenti, correlati cimici e morfologici specifici ed individuabili. La diagnosi tempestiva ditali patologie opportunistiche e/o neoplastiche del SNC ha ovvie implicazioni terapeutiche e prognostiche.
Molto spesso tali patologie si presentano con quadri sindromici quali episodi psicotici e maniacali acuti.
Il secondo step consiste nel cercare di appurare se i deficit cognitivi riscontrati possano rientrare nell’ambito di un episodio depressivo e configurare quindi una condizione nota come pseudodemenza depressiva. Il termine pseudodemenza depressiva, secondo alcuni autori (Caine, 1981; Wells, 1979), o dementia syndrome ofdepression, secondo altri (Folstein, McHugh, 1978), sta ad indicare una sindrome caratterizzata da disturbi cognitivi che si osserva nel contesto di un episodio depressivo e che è reversibile con la guarigione dall’episodio medesimo. Sebbene si possano indicare degli aspetti (vedi tabella 4) che consentono una differenziazione clinica tra demenza e pseudodemenza depressiva, tuttavia nella maggior parte dei casi è solo l’osservazione longitudinale del paziente che permette di porre la diagnosi corretta e questa affermazione è ancora più vera nel contesto della diagnosi differenziale tra ADC in fase iniziale e pseudodemenza depressiva (Grassi et al., 1997). Secondo Emery e Oxman (1992) gli aspetti peculiari della pseudodemenza depressiva (rispetto alla demenza) sono:

1) intercorre meno tempo tra l’esordio e la ricerca di aiuto medico;
2) una maggior prevalenza di disturbi affettivi nell’ anamnesi;
3) una maggior prevalenza di umore depresso e di deliri nel contesto del quadro clinico;
4) una minor prevalenza di grossolane anomalie comportamentali;
5) disturbi del sonno più gravi, in particolare per quanto riguarda il risveglio precoce.

Nel contesto della diagnosi differenziale tra ADC in fase iniziale e pseudodemenza depressiva, si può affermare che la presenza dei sintomi cognitivi (autosvalutazione, disistima, ideazione di colpa, pessimismo, ideazione suicidaria) è molto più probante per la diagnosi di episodio depressivo rispetto alla presenza dei sintomi somatici (astenia, inappetenza, calo ponderale etc.), i quali risultano più aspecifici nel contesto di un’infezione virale sistemica. Da un punto di vista neuropsicologico, gli aspetti tipici della pseudodemenza depressiva consistono nella:

1) variabilità intra-test delle performances (i.e. sbagliare items semplici e rispondere correttamente ad items complessi);
2) lamentele congrue al tono dell’umore ed invece in contrasto con le performances oggettive (i.e. il soggetto si lamenta di avere difficoltà con l’esecuzione di un test, mentre quest’ultima risulta poi pressochè adeguata);
3) risposte del tipo “non so” o “non ci riesco” che sono seguite dalla risposta corretta quando al soggetto viene chiesto di sforzarsi di rispondere.

In ogni caso, quando sussiste un ragionevole dubbio di trovarsi di fronte ad una condizione di pseudodemenza depressiva, è sempre meglio effettuare un trattamento antidepressivo ex juvantibus ed osservare la risposta clinica che sarà di miglioramento/remissione del disturbo cognitivo nel caso di un episodio depressivo ovvero di non modificazione/possibile lieve miglioramento (per l’effetto attivante della terapia antidepressiva) nel caso di ADC.

Per quanto concerne la valutazione neuropsicologica possiamo dire che non esiste un pattern di compromissione specifico per l’ADC anche se gli studi in letteratura sembrano indicare un genere di compromissione prevalentemente sottocorticale quindi con aspetti prioritari di rallentamento psicomotorio, dell’information processing e disturbi mnesici. Eseguire una valutazione neuropsicologica attraverso la somministrazione di tests standardizzati è senza dubbio un compito che richiede una preparazione specifica; vi sono tuttavia delle valutazioni “semplificate” eseguibili anche senza una preparazione specialistica.

La valutazione neuropsicologica è il principale strumento di monitoraggio dell’andamento del processo di decadimento cognitivo nel tempo ed andrebbe pertanto ripetuta a cadenza semestrale. Per quanto concerne il trattamento dei disturbi cognitivi in corso di ADC, non vi sono farmaci o trattamenti specifici. Sicuramente il cardine dell’intervento terapeutico è rappresentato dalla terapia antiretrovirale che, ad alti dosaggi, sembra essere in grado di modificare positivamente il decorso dell’ ADC. Alcuni studi hanno valutato l’utilizzo di sostanze psicostimolanti come il metilfenidato ottenendo risultati positivi, gravati tuttavia da elevati tassi di addiction e tolerance.

Disturbi cognitivi in pazienti in fase asintomatica di malattia
Rappresentano un’evenienza infrequente e sono, in genere, limitati a poche funzioni cognitive. Secondo molti autori, inoltre, la loro effettiva presenza è discutibile. In un primo studio relativo all’ argomento (Grant et al., 1987), il 44% di un campione di soggetti asintomatici con infezione da 111V riportava prestazioni deficitarie ai test neuropsicologici, contro solo il 9% dei controlli sieronegativi. In particolare, venivano evidenziati deficit quali rallentamento motorio nell’esecuzione di compiti complessi, rallentamento dell’information processing e disturbi di memoria soprattutto a carico del free recall. A seguito di questo primo studio, numerosi altri ne sono stati condotti, i risultati dei quali appaiono tuttavia contrastanti, alcuni sostenendo l’effettiva presenza di anomalie neuropsicologiche già in soggetti asintomatici ed immunocompetenti, altri invece negando questo dato. E’ possibile individuare alcuni fattori cosiddetti confondenti che possono rendere ragione della discrepanza dei risultati ottenuti: infatti, i campioni di soggetti esaminati nei vari studi differiscono in relazione a variabili quali: pregresso trauma cranico, abuso e/o dipendenza da sostanze psicoattive, pregresse patologie psichiatriche, disturbi di apprendimento o dello sviluppo e pregresse patologie del SNC, la cui presenzalassenza può di per sè influire sulle prestazioni dei soggetti ai tests neuropsicologici. Alcuni autori si sono invece occupati di valutare il peso di alcuni fattori (cofattori) la cui esistenza in associazione all’infezione piuttosto che l’infezione di per sè, potrebbe essere la causa delle anomalie neuropsicologiche. Questi fattori comprenderebbero:

1) ridotti livelli di vitamina Bl 2: dati ulteriori escludono questa ipotesi (Robertson et al., 1993);
2) presenza di depressione: quasi tutti gli studi hanno riscontrato una correlazione negativa tra la presenza di depressione in soggetti asintomatici ed il riscontro di anomalie neuropsicologiche (Grant et al., 1993; Hinkin et al., 1992);
3) basso livello educativo: Satz et al. (1993) dichiaravano che un basso livello educativo (inteso come una scolarità inferiore ai 12 anni) risultava correlato alla presenza di deficit neuropsicologici in soggetti asintomatici con infezione da HIV. Gli autori ipotizzavano che un basso livello educativo potesse considerarsi un marker indiretto di una ridotta riserva funzionale cerebrale; tale ridotta riserva aumenterebbe il rischio di sviluppare disturbi cognitivi/motori a seguito di un danno del tessuto nervoso, quale quello che si verifica in corso di infezione da HIV;
4) numero di linfociti CD4: correlazione negativa tra numero di linfociti CD4 in soggetti asintomatici ed il riscontro di anomalie neuropsicologiche (Wilkie et al., 1992);
5) livelli di acido quinolinico: elevati livelli di acido quinolinico (un prodotto anormale del catabolismo del triptofano) nel liquor possono essere correlati alla presenza di anomalie neuropsicologiche in soggetti asintomatici con infezione da HIV (Martin et al., 1993).
Per concludere, occorre citare uno studio di Stern et al. (1992), in cui soggetti asintomatici sieropositivi e soggetti di controllo sieronegativi sono stati valutati da un punto di vista neuropsicologico, avendo escluso dal campione quei soggetti con possibili fattori confondenti (i.e. pregresso trauma cranico, abuso e/o dipendenza da sostanze psicoattive, pregresse patologie psichiatriche, disturbi di apprendimento o di sviluppo, pregressi disturbi del SNC) e tenuto conto nell’ analisi statistica dei cofattori elencati sopra (i.e. bassi livelli di vitamina B12, presenza di depressione, basso livello educativo, numero di linfociti CD4). I dati dello studio indicano che i soggetti sieropositivi asintomatici riportano punteggi più bassi rispetto ai controlli sieronegativi nei tests che valutano le capacità motorie nell’esecuzione di compiti complessi, ma che queste differenze di gruppo non devono considerarsi clinicamente significative in quanto i punteggi riportati dai soggetti sieropositivi asintomatici rientrano comunque nel range di normalità, quando confrontati con i dati normativi della popolazione generale. Si può quindi affermare che se vi sono dei deficit neuropsicologici nella fase asintomatica dell’infezione, essi sono lievi e di scarsa rilevanza clinica; sarebbe altresì interessante condurre studi longitudinali per verificare se l’eventuale presenza ditali deficit possa essere predittiva dello sviluppo futuro della demenza HIV-correlata.
Un’altra linea di ricerca sviluppatasi in letteratura è incentrata sulla verifica dell’ipotesi che forme di encefalopatia eziologicamente distinte possano associarsi a patterns di compromissione neuropsicologica differenti. Particolare oggetto di studio a questo riguardo è 1’ encefalite da CMV. Fino a pochi anni fa, quando non erano ancora disponibili le tecniche di PCR su liquor, le quali, attraverso un sistema di amplificazione genica consentono l’identificazione in vivo della presenza del virus nel SNC, non era possibile una diagnosi, se non presuntiva, di encefalite da CMV in vivo. Tuttavia, già in passato, studi autoptici di pazienti affetti da encefalite e deterioramento cognitivo documentavano la presenza in un’ elevata percentuale di questi di un quadro istologico di encefalite da CMV e in un’elevata percentuale di pazienti la presenza contemporanea di encefalite da CMV ed HIV, tanto da indurre gli
autori a ritenere che molti casi di demenza diagnosticata in vivo come conseguente all’infezione da HIV fossero in realtà da attribuirsi all’infezione da CMV, oppure che fosse necessaria l’azione combinata, sinergica dei due patogeni per condurre allo sviluppo di una forma di demenza clinicamente osservabile (Holland et al., 1994). Mentre la demenza da HIV e quella da CMV non differiscono da un punto di vista neuropsicologico (McCutchan, 1995a), pazienti con encefalite da CMV non affetti da demenza, possono presentare disturbi cognitivi subclinici che sembrano selettivamente coinvolgere le funzioni di attenzione, memoria a lungo termine e fluenza verbale (McCutchan et al., 1995b; Grassi et al., 1995).
Infine, sulla base di segnalazioni di una compromissione del circuito lobo frontale-gangli della base in pazienti sieropositivi, alcuni lavori (Law et al., 1994; Stout et al., 1995; Bartok et al., 1997; Grassi et al., 1998) di neuropsicologia hanno valutato il funzionamento della working memory (la cui sede anatomica elettiva è a livello del lobo frontale) a differenti livelli (working memory verbale, working memory spaziale) in pazienti sieropositivi asintomatici ed in fase di malattia conclamata:
sono stati riscontrati deficit solo in una ridotta percentuale di pazienti in fase di malattia conclamata.

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